образование гема и глобиновых цепей

10,88 Mb.НазваниеФогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3-х т. Т. 2: Пер с англстраница14/67Ю П АлтуховаДата конвертации26.08.2012Размер10,88 Mb.Тип             14           4.3.2. Генетика гемоглобина Молекулы гемоглобина. Молекула человеческого гемоглобина состоит из четырех полипептидных цепей. Молекула гемоглобина обозначается общей формулой a2b2, которая показывает, что в состав молекулы входят две пары сходных цепей глобина [1348]. Большинство разновидностей гемоглобина человека имеют идентичные a-цепи и различаются по другим цепям. К каждой цепи глобина в специфическом участке присоединяется молекула небелковой природы - гемогруппа, или гем (рис. 4.34). Четыре глобиновые цепи, каждая со своим гемом, образуют функциональную молекулу гемоглобина, которая переносит кислород из легких в ткани. Молекула глобина построена из 140 с небольшим аминокислот, которые расположены в строго определенном порядке (рис. 4.35). Последовательность аминокислот в белке (например, в гемоглобине) считают его первичной структурой. Пространственное расположение соседних остатков называется вторичной структурой, а трехмерное расположение белковых субъединиц - третичной структурой (рис. 4.34). Термин четвертичная структура относится к взаимной организации четырех субъединиц в составе функционирующей молекулы. Преобладающим типом гемоглобина у детей и взрослых является НbА, или гемоглобин взрослых (a2b2). Его отличительная черта - строение Р-цепи (рис. 4.35). a- и b-цепи различаются по многим аминокислотным остаткам. У всех взрослых есть небольшое количество (2-3%) гемоглобина НbА2(a2d2). Характерная для него d-цепь отличается от b-цепи только по десяти аминокислотным остаткам. После рождения у всех детей обнаруживается также небольшое количество (меньше 1%) фетального гемоглобина HbF:a2c2 (см. ниже), c-цепь значительно отличается от a- и b-цепей. a-цепи НbА, НbА2 и HbF идентичны. Существует несколько типов гемоглобинов, характерных для эмбрионального и фетального развития, f-цепи напоминают по аминокислотному составу a-цепи [1155], а e-цепи похожи на b-цепи [1232]. f-цепи, вероятно, появляются раньше других в эмбриональном развитии. f- и e-цепи исче- 4. Действие генов 73 Рис. 4.3.1. Диаграмма показывает трехмерное строение (3` структура) типичной глобиновой цепи, состоящей из восьми спиральных и шести неспиральных участков. Чтобы упростить сравнение различных глобиновых цепей, их спиральные фрагменты обозначены буквами от А до Н, а неспиральные участки - двумя буквами, например CD, FG и т. д. Черной волнистой линией показано пространственное расположение различных аминокислот (2` структура). Аминокислоты пронумерованы с N-конца, начиная с А1. Номер относится к конкретной аминокислоте, расположенной в данном положении, это могут быть разные аминокислоты в различных глобиновых цепях. Структурно эквивалентные остатки одинаково обозначаются во всех гемоглобинах независимо от вставки или делеции аминокислот. Обратите внимание на вставку небелковой цепи гема между Е7 и Е8. Аминокислотные остатки в позициях Е7 (гистидин), Е11 (валин) и HS2 (тирозин) особенно важны для функционирования гемоглобинов млекопитающих. Буквы М, V и Р в молекуле гема обозначают соответственно метиловую, виниловую и пропионовую боковые цепи [1265]. зают через 8-10 недель внутриутробного развития (рис. 4.36) [1364]. Затем преобладающим становится гемоглобин HbF(a2c2), который отличается от других присутствием c-цепи. Известно два типа c-цепей: с аланином (Аc) или с глицином (Gc) в 136-м положении. Существует и третий тип c-цепи с треонином вместо изолейцина в 75-м положении [1281; 1319]. Он встречается у 10-15% эмбрионов и, судя по всему, не связан с каким-либо нарушением. Гемоглобин a2b2 обнаруживается уже на 6-8 неделе развития плода [1319; 1364]. Синтез c-цепей у эмбриона происходит в основном в печени и селезенке, но могут они синтезироваться и кроветворными клетками костного мозга. Наоборот, b-цепи, в детстве и в более зрелом возрасте синтезируются главным образом в костном мозге, однако синтез вне костного мозга также возможен [1364]. Различные типы гемоглобина перечислены в табл. 4.12. Все нормальные гемоглобины человека, которые были исследованы, имеют идентичную трехмерную структуру (рис. 4.34), существенную для переноса кислорода. Все 74 4 Действие генов Рис. 4.35. Первичная структура аминокислотной последовательности b-цепи нормального гемоглобина взрослого человека (гемоглобина А). Аминокислоты, участвующие в образовании характерных участков a-спирали, заключены в квадраты. Остатки аминокислот, не участвующие в образовании спирали, заключены в вытянутые прямоугольники. Показано место прикрепления гема. Специфическую аминокислотную последовательность b-глобиновой цепи полезно сопоставить с трехмерным строением молекулы, показанным на рис. 4.34. Рис. 4.36. Онтогенез цепей гемоглобина человека до рождения и в первые несколько месяцев после рождения. Верхняя диаграмма отражает изменения синтеза различных цепей глобина в ходе развития. Нижняя диаграмма указывает на характерные места эритропоэза, меняющиеся в ходе развития. Наблюдается замечательное совпадение во времени синтеза e- и f-цепей и эритропоэза в желточном мешке, синтеза c-цепи и эритропоэза в печени и селезенке, синтеза b-цепи и эритропоэза в костном мозге [1230]. 4 Действие генов 75 Таблица 4.12. Гемоглобины человека Стадия Гемоглобин Структура Эмбрион Gower I Gower II Portland I Плод F Взрослый A человек глобиновые цепи различных гемоглобинов имеют общее эволюционное происхождение и возникли в результате последовательных дупликаций генов (см. разд. 7.2.3). Чем больше сходство между двумя цепями, тем позднее в эволюции произошла дупликация. Очевидно, цепи Аc и Gc, которые различаются по одной аминокислоте, дивергировали позже всех других, а дупликация генов b- и a-цепей произошла в весьма отдаленном прошлом. Гены гемоглобина. Аминокислотная последовательность каждой глобиновой цепи кодируется своим собственным геном. В гаплоидном наборе у нормально

4.3.2. Генетика гемоглобина - Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: в 3-х т. Т. 2: Пер с англ